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黄连复方及其制剂不良反应现代研究进展
来源:阅读:3931次发布时间:2012/12/31

    早在《神农本草经》就有记载黄连味苦,性寒,医家应用时多配伍辛温药物联合应用,然而随着黄连被越来越多的应用于治疗慢性疾病,其长期及大剂量应用的安全性引起了学者们的关注。本文总结了含黄连复方及其制剂的动物实验及临床研究报道的不良反应的现代研究进展,以供学者们参考。

[关键字]  黄连;黄连复方;不良反应

《神农本草经》将黄连列为上品,并记载黄连味苦寒。主热气,目痛眦伤泣出,明目,肠澼腹痛下利,妇人阴中肿痛。久服令人不忘。现代药理研究发现,黄连具有抗心律失常、降糖、降脂等作用,特别是降糖、降血脂的药理作用,为中医从整体出发、综合治疗代谢综合征提供了新的治疗思路。《药典》规定:黄连的剂量范围为2~5 g,然而仝小林等对1 321例门诊有效降糖病例处方中黄连的剂量进行统计后发现,黄连降糖的常用剂量范围为15~45 g;黄连的降糖作用在一定程度上和剂量呈正相关性[1]。此临床常用剂量范围远远超出了药典规定剂量。黄连性味苦寒,长期及大剂量应用的安全性引起了学者们的关注。本文就含黄连复方及其制剂的动物实验及临床研究报道的有关不良反应作一总结分析。

1  黄连复方基础实验研究

1.1  黄连复方药理毒理学研究  中医治疗讲究君、臣、佐、使严格配伍应用。临床应用黄连几乎均需要配伍使用。对于黄连的复方的现代急性毒性实验研究也有报道。贾鹰珏等[2]探讨了黄连单味药及其复方黄连解毒汤对小鼠的急性毒性,采用灌胃给药的方法,给予不同剂量黄连水煎液或黄连解毒汤水煎液,连续观察7 d,检测药物对小鼠的急性毒性作用,结果黄连解毒汤未引起小鼠死亡,其最大耐受量(以含黄连生药量计,黄连-黄芩-黄柏-栀子 2066980 g•kg-1。单味黄连水煎液具有毒性,经配伍后的黄连解毒汤则较为安全。张瑜等[3]观察了黄连合剂(主要成分为丹参、黄连、生地等)对大鼠的急性毒性分别用黄连合剂生药30.015.07.5 g •kg-1连续灌胃给药26周,黄连合剂各剂量组大鼠发育正常,各项检测结果未见与用药相关的异常变化,主要脏器病理形态也未出现异常改变。黄连合剂最大剂量生药7.5 g •kg-1未见毒性反应发生。

1.2  黄连复方动物实验研究  李建荣等[4]通过观察黄芩与黄连配伍可以显著拮抗较高浓度黄连对体外红细胞渗透脆性的影响,结果提示黄连与某些药物配伍应用,有可能减少黄连的不良反应。同时李建荣等[5]还探讨了配伍对黄连急性毒性和小檗碱含量的影响,结果发现黄连分别与黄芩、甘草以10.5的比例配伍,所测LD50分别相当于黄连成人每日服用剂量的20~49倍及42~17倍;黄连分别与黄芩、甘草以1:11:2的比例配伍,小鼠观察7 d无死亡。证实黄连与黄芩或甘草配伍,都可拮抗黄连的毒性其配伍比例以1:11:2为佳。沈涛等[6]观察了小剂量和大剂量黄连及黄连配伍吴茱萸对大鼠红细胞内谷胱甘肽含量的影响,结果发现黄连配伍吴茱萸中黄连剂量相当于人服用剂量18 g,属于超大剂量应用,经过黄连和吴茱萸配伍后,即使黄连使用剂量较大,也不易引起红细胞内谷胱甘肽含量降低而导致红细胞溶血。然而,当黄连单独使用,且剂量较大时,相当于人服用剂量18 g,则可以引起谷胱甘肽维持红细胞膜稳定的功能失调而导致溶血。这充分说明了黄连和吴茱萸配伍具有减毒的作用,提示在使用中药的时候,须要遵从前人的使用经验和中医配伍理论,这样才能保证用药的安全性。刘法锦等[7]薄层色谱扫描法测定黄连吴茱萸药对中黄连生物碱的含量,结论为黄连和吴茱萸相配伍,黄连生物碱含量均有不同程度降低,说明吴茱萸可制约黄连苦寒之性,为临床两药配伍使用提供了实验依据。张媛[8]研究了黄连与附子的减毒增效配伍关系,发现黄连配附子1:1组的急性毒性显著低于单味黄连,黄连与附子配伍后各方面毒性有所降低,但对胃肠运动的抑制作用则随附子用量增加而抑制作用增强。史琪荣等[9]研究了黄连干姜药对对功能性消化不良大鼠胃排空和血清胃泌素的影响,结果黄连对胃排空有显著的抑制作用,但对小肠推进有显著的促进作用,然而,经过黄连干姜配伍后,对胃肠功能状态处于抑制状态的大鼠具有一定的促进胃排空的作用和显著的小肠推进作用,还能够将胃泌素失衡状态的胃泌素水平调节到平衡水平。

综合以上对经过合理配伍的黄连水煎液进行的现代急性毒性实验研究发现,黄连性寒,味苦,和干姜、吴茱萸、附子等辛热药物配伍,均能够明显减轻黄连的毒性。单味黄连水煎液具有毒性,特别是超临床剂量应用时,毒性较大,然而黄连经过合理的配伍应用以后,能够明显减少黄连的毒性,较为安全。因此在临床应用黄连时,合理的配伍,是用好黄连的关键。

2  黄连复方不良反应临床研究

常柏等[10]通过门诊回顾性研究对116例肥胖2型糖尿病单独应用开郁清热法(含有黄连)治疗12月以上的患者进行降糖疗效观察,观察116例患者均服用1年,其中63例服用2年,有12例发生胃肠道不适、腹胀等胃肠道反应,将苦寒药减量后,症状缓解。仝小林等[11]通过对糖敏灵丸(含有黄连)治疗2102型糖尿病随机分为3组的双盲平行安慰剂对照多中心的临床试验研究,安全性评价为服药12周后,3组生命体征、实验室以及心电图检查,均未发生明显变化。3组药物不良发生率相当,主要为腹泻、恶心、感冒、泌尿系感染、肝功能异常等。其中糖敏灵丸12 g,1例血清谷丙转氨酶(ALT)升高;糖敏灵丸6 g,1例腹泻、1例恶心;安慰剂组,1例腹泻。连凤梅等[12]研究了超重2型糖尿病患者204,随机分为口服清热降浊方(含黄连)与口服普通二甲双胍片,疗程12周,安全性评价:清热降浊方组4例患者出现不良事件,1例腹胀,1例便秘,1例左足疼痛,1例胃部不适,研究前后肝、肾功能检查未发现异常。成杰辉[13]研究了黄连温胆汤加味(黄连10 g)治疗肥胖型2型糖尿病失眠症50例疗效观察,疗程7 d,安全性评价为治疗组有3例出现纳差,5例出现大便溏,但两组患者均能坚持完成疗程。张立[14]用加味黄连阿胶汤(黄连10克)治疗2型糖尿病45例,疗程60 d,其中接受治疗的45例患者中无1例产生不良反应。呼永河等[15]观察了加味黄连温胆汤(黄连9 g)治疗糖尿病无症状心肌缺血的临床观察,疗程30 d,安全性评价2组患者治疗前后血常规、尿常规及肝、肾功能均无异常,未发生不良反应。通过以上临床研究报道,黄连复方偶会发生胃肠道不适,纳差、恶心、腹胀、腹泻、便秘等胃肠道反应,偶见转氨酶升高。这提示临床应用黄连复方,特别是大剂量长期应用时,一定要注重合理配伍,时刻注意顾护脾胃,以防苦寒伤胃,从而减少胃肠道的不良反应,同时也要注意检查肝肾功能,以防发生肝肾功能损害,一旦发现,及早治疗。

3  黄连复方制剂不良反应报道

近年来,黄连复方的各种制剂在临床上种类繁多,包括双黄连注射液、双黄连粉针剂、双黄连口服液、黄连上清片、黄连上清胶囊等等。然而中药制剂由于其成分不明确,容易产生过敏等不良反应。随着临床的频繁使用双黄连注射液的不良反应也与日俱多。200111月,国家药品不良反应监测中心首次通报了双黄连注射剂引起的不良反应,不良反应以过敏反应和输液反应为主,其中包括有严重过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎等。魏清榕[16]分析双黄连注射液不良反应的三个原因主要是:有效成分复杂;各厂家提取工艺不同;患者个体存在差异。赵建学等[17]报道一患者因长期便秘自服黄连上清片6,bid,出现急性肝损害1例。因此在临床应用黄连复方制剂时要注重安全性指标的检测,一经发现,及早治疗。

4  问题与展望

对于黄连复方不良反应的研究还比较少,仍需要进一步深入研究。首先,动物实验,关于含黄连复方的急性毒性实验研究数量比较少,而且动物多是采用正常动物或脾胃虚寒证动物,中医讲究辨证论治,依证施药,在动物模型的创建上亦是如此,应用脾虚胃热或者胃肠湿热的动物模型研究含黄连复方的急性毒性实验研究,更能够模拟人体的环境,更好的反应长期应用黄连的安全性及有效性。其次,关于含黄连复方的安全性的临床研究的报道也比较少,样本量少,观察时间短,因此观察黄连复方安全性的大样本、长时间的研究还需要进一步深入研究。再次,医家的临床经验是超剂量应用含黄连复方只要是经过合理的配伍均能够减少黄连的毒性,同时达到治疗目的。然而对超剂量使用含黄连复方的动物实验及临床研究的报道均较少,需要进一步深入研究,为临床应用提供理论支持。

[参考文献]

[1]  连凤梅,仝小林,白煜,等.清热降浊方治疗超重2型糖尿病疗效分析[J].中国中医药信息杂志,200916(2)17.

[2]  贾鹰珏,李国辉,张平. 黄连及黄连解毒汤对小鼠的急性毒性实验研究[J]. 中国药学杂志,2011,46(18):1399.

[3]  张瑜,崔志清. 黄连合剂对大鼠长期毒性实验研究[J]. 天津医科大学学报,2011,17(2):184.

[4]  李建荣,高晓山,林娜,等. 黄连及黄连、黄芩配伍对大鼠离体血红细胞渗透脆性的影响[J]. 中国实验方剂学杂志,1999,5(2):33.

[5]  李建荣,高晓山,刘岱. 配伍对黄连急性毒性和小檗碱含量的影响[J]. 中国中医药信息杂志,1999,6(10):32.

[6]  沈涛,蒋通荣,吴施国. 黄连配伍吴茱萸对大鼠红细胞内谷胱甘肽含量的影响[J]. 四川中医,2006,26(6):16.

[7]  刘法锦,孙冬梅,鲁佳慧,等. 薄层色谱扫描法测定黄连吴茱萸药对中黄连生物碱的含量[J]. 中成药,2010,32(1):75.

[8]  张媛. 黄连与附子减毒增效配伍关系的初步研究[D]. 成都中医药大学,2008.

[9]  史琪荣,于少云,孙晓迪,等. 黄连干姜药对对功能性消化不良大鼠胃排空和血清胃泌素的影响[J]. 中国药学杂志,2011,46(13):988.

[10]  常柏,甄仲,李修洋,等. 长期单独应用开郁清热法治疗肥胖2型糖尿病降糖疗效观察[J]. 中华中医药杂志,2009,24(2):132.

[11]  仝小林,倪青,连凤梅,等. 糖敏灵丸治疗2型糖尿病随机双盲平行对照多中心临床试验[J]. 中国临床药理学杂志,2009,25(2):104.

[12]  连凤梅,仝小林,白煜,等. 清热降浊方治疗超重2型糖尿病疗效分析[J]. 中国中医药信息杂志,2009,16(2):17.

[13]  成杰辉. 黄连温胆汤加味治疗肥胖型2型糖尿病失眠症50例疗效观察[J]. 辽宁中医杂志,2009,36(7):1131.

[14]  张立.加味黄连阿胶汤治疗型糖尿病45[J]. 湖南中医药导报,2000,6(6):15.

[15]  呼永河,李静,武娜杰,等. 加味黄连温胆汤治疗糖尿病无症状心肌缺血的临床观察[J]. 中国中西医结合杂志,2005,25(9):790.

[16]  魏清榕.论双黄连注射液的不良反应[J]. 中国医药指南,2011,9(14):121.

[17]  赵建学,刘顺英. 黄连上清片致急性肝损害1[J]. 医药导报,2001,20(2):131.

 

作者

 

赵锡艳仝小林*赵林华周强彭智平逄冰(中国中医科学院 广安门医院,北京 100053

 

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