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谱效关系在中药研究中的应用及相关思考
来源:阅读:7394次发布时间:2013/1/4

指纹图谱技术是现代中药研究的关键技术之一,谱效关系研究是指纹图谱研究的高级阶段,通过对指纹图谱和药效作用进行分析,揭示指纹图谱和药效作用的相关性,进而应用于中药研究。谱效关系在中药研究中具有多方面的应用,包括单味药和复方药效物质研究、组分配伍研究、炮制机理研究、药效作用预测研究以及工艺优化研究等。该文对谱效关系在中药研究中的应用进行了系统综述,指出了目前谱效关系研究中需要注意的几个问题,并且展望了谱效关系的研究前景。

[关键词]  谱效关系;中药;指纹图谱

中药指纹图谱能够标示中药中的多种化学成分,可以在整体上控制中药质量,是一种切实可行且被国内外广泛认可的质量控制方法。然而中药指纹图谱所体现的化学成分是否为药效成分以及与药效的相关程度尚不明确。因此,单纯利用指纹图谱来评价中药质量的优劣还存在一定的局限性。将指纹图谱与中药药效评价相结合,通过指纹图谱与其药效作用的相关性研究(即谱效学研究),不仅可以使指纹图谱中化学成分体现出相应的药效,而且还能阐明指纹图谱特征与药效的相互关系,确定相应的药效物质基础,从而使构建的药效指纹图谱更有针对性的控制中药质量。


中药谱效学(谱效关系)是在中医药理论现代研究的基础上,以中药指纹图谱为基础,以效应学为主要内容,应用生物信息学方法,建立中药指纹图谱与中药疗效关系的一门学科[1]。中药谱效关系研究的目的就是通过指纹图谱与药效作用的相互关系研究,揭示中药所含的化学成分与药效之间的相互关系。近年来,国内外学者探索建立了谱效关系的研究模式,研究过程包括采用适合的分析方法构建中药指纹图谱,并对指纹图谱中的成分进行分析;建立适合的药效评价模型,获取药理学数据;采用数据处理技术将指纹图谱数据和药理学数据进行关联、分析,结合中医药专业知识,建立有意义的谱-效关系,进而揭示中药的药效物质,建立中药的药效指纹图谱。本文对近年来谱效关系在中药研究中的应用进行了综述,并对目前谱效关系研究中存在的问题进行了分析和探讨。

1  中药谱效关系的研究方法

1.1  传统研究方法  传统的谱效关系研究常采用经典的化学分离方法,将单味药或复方按照一定的分离制备流程,制备成各个有效部位,然后对各有效部位进行指纹图谱表征和药效学筛选,进而揭示药效作用和指纹图谱的相关性,确定中药的药效物质。

Liu L[2]通过对气血并治方不同化学部位进行化学分析和活性筛选,建立了筛选气血并治方主要活性成分的谱效关系研究方法,确定了气血并治方的主要活性成分,包括柚皮素、橙皮素、藁本内酯、洋川芎内酯A、伞形花内酯等。

Nie H[3]研究了白芷指纹图谱和药理活性的谱效关系,结果发现白芷指纹图谱中的成分可以分为3组,其中,白芷镇静和镇痛作用与化学成分组2相关,抗炎和解热等作用与化学成分组3有关。何前松等[4]研究了疏毛吴茱萸不同提取物指纹图谱与缓解家兔离体肠平滑肌痉挛的相关性,建立了谱效关系,结果发现醇提物保留了传统水煎液的药效,进一步研究鉴定了醇提物指纹图谱中的8个化学成分,包括吴茱萸碱、吴茱萸次碱、绿原酸及其异构体、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷、去氢吴茱萸碱、14-甲酰基二氢吴茱萸次碱和柠檬苦素。林珊等[5]采用谱效关系方法研究了太子参细胞毒作用的活性成分,结果发现太子参的细胞毒作用与环肽类化合物有关。

       传统的谱效关系研究方法可以在一定程度上揭示中药的药效物质,但是由于中药中所含的化学成分极其复杂,化学成分和药效作用之间存在复杂的相关性,既有正相关,也有负相关,化学成分之间还存在协同和拮抗作用,加上传统的化学方法所得的各个部位存在成分交叉的情况,因此,难以有效揭示中药谱效关系,也无法准确揭示中药药效物质基础。

1.2  现代研究方法  随着现代分析技术的快速发展和各种统计分析方法的日趋成熟,新的谱效关系研究方法和模式逐渐形成,并在谱效关系研究中得以广泛采用。在指纹图谱研究中,常采用各种现代分析方法,包括高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)以及各种色谱质谱联用技术如高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)、高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱(HPLC-Q-TOF/MS)、气相色谱-质谱(GC-MS)等。在建立中药谱-效相关关系方面,有多种统计学方法,包括相关分析、主成分回归分析、典型相关分析、多元线性回归分析、灰色关联度分析、逐步回归分析、聚类分析、偏最小二乘回归分析等[6]

2  谱效关系在中药研究中的应用

谱效关系研究可以揭示中药的药效物质,解决了中药研究领域的关键问题,因此在中药研究领域得到重视和应用,主要应用包括单味药及复方的药效物质研究、组分配伍研究、炮制机理研究、药效作用预测以及工艺优化研究等。近年来,国内外专家采用谱效关系的现代研究方法进行中药研究,取得了系列研究成果。

2.1  单味药药效物质基础研究  单味药谱效关系研究中,多以不同产地或不同提取方法制备的中药为研究对象,进行指纹图谱研究,同时进行药效学研究,通过采用多种统计分析方法进行数据处理,建立相应的谱效关系,进而确定单味中药中的主要活性成分或药效物质(1)

1  单味药谱效关系研究

Table 1  Spectrum-effect relationship research of single Chinese medicine

No.

名称

指纹图谱分析方法

药效学指标

数据处理方法

活性成分

参考文献

1

板蓝根

HPLC

抗菌活性

多变量相关分析

水杨酸

[7]

2             

板蓝根

HPLC

抗内毒素活性

多元线性回归分析

苯甲酸和其他2成分

[8]

3             

板蓝根

HPLC

抗病毒活性

主成分分析

211 号峰2个未知成分

[9]

4             

芍药

LC-MS

抑制肺泡巨噬细胞凋亡

偏最小二乘回归分析

5个成分组成分药效成分组

[10]

5             

灯盏细辛

UPLC

脑神经细胞保护作用

方差分析和相关性分析

绿原酸、灯盏花苷、野黄芩苷、灯盏甲素等7个成分

[11]

6             

地锦草

HPLC

抗真菌作用

灰关联度分析

25号峰2个成分

[12]

7             

莪术挥发油

GC-MS

抗肿瘤作用

灰关联度分析

莪术醇、β-榄香烯、莪术酮等有效成分群

[13]

8             

黄芩

HPLC

解热作用

灰色关联分析

黄芩苷、黄芩素为代表的黄酮类物质

[14]

9             

金银花

HPLC

抗炎活性

多元线性回归分析

绿原酸等7个成分

[15]

10          

牡丹皮

HPLC

活血化淤作用

相关分析、逐步回归分析

丹皮酚、芍药苷等6个成分

[16]

11          

蛇床子

HPLC

镇静催眠活性

Pearson相关分析

蛇床子素、欧前胡素等3个成分

[17]

12          

驱虫斑鸠菊

HPLC

A375细胞抑制作用

灰关联度分析

4 号峰

[18]

13          

虎杖

HPLC

全血黏度、凝血时间

偏最小二乘回归分析

6个成分组成的“功效成分组”

[19,20]

14          

虎杖

HPLC

抑菌、抗肿瘤活性

灰关联度分析

黄酮类、蒽醌类成分

[21]

15          

虎杖

HPLC

抗氧化活性

双变量相关分析

8101112号峰

[22]

16          

黄连

HPLC

胰岛素抵抗活性

灰色关联和多元相关分析

色谱峰36710和巴马汀

[23]

17          

两面针

HPLC

抗胃癌活性

逐步后退法

氯化两面针碱等7个成分

[24]

18          

川芎

GC-MS

血管活性

LARS回归分析

藁本内酯等13个成分

[25]

19          

黄连

UPLC

抗菌活性

典型关联分析

小檗碱、巴马汀、药根碱

[26]

20          

姜黄

HPLC

环氧酶抑制活性

偏最小二乘回归分析

蓬莪术环二烯酮、莪术醇

[27]

21          

山楂叶

HPLC

抗超氧阴离子活性

化学计量学、计算机编程模拟

8个主要活性色谱峰

[28]

2.2  复方药效物质基础研究  复方谱效关系研究中,多以不同厂家、不同配伍组合或不同提取方法制备的复方为研究对象,进行指纹图谱研究,同时进行药效学研究,通过采用多种统计分析方法进行数据处理,建立相应的谱效关系,进而确定复方中的主要活性成分或药效物质(表2)。

2 复方谱效关系研究

Table 2  Spectrum-effect relationship research of compound Chinese medicine

No.

名称

指纹图谱分析方法

药效学指标

数据处理方法

活性成分

参考文献

1

白虎汤

HPLC

抗炎活性

双变量相关分析

12356 8 号色谱峰, 均来自知母

[29]

2

森登-4

HPLC

抗炎镇痛活性

多元线性回归分析

栀子苷等15个成分

[30]

3

泻白散

HPLC

祛痰、抗炎作用

回归分析和相关性分析

桑白皮中2个二苯乙烯苷类成分

[31]

4

吴茱萸汤

HPLC

镇痛与止呕活性

逐步回归分析

吴茱萸次碱等4个成分

[32]

5

三黄方

HPLC

抗内毒素活性

多元线性回归分析、双变量相关分析等

小檗碱、黄芩苷、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等6个成分

[33]

6

香丹注射液

HPLC

抗心肌缺血

神经网络分析

丹酚酸D和丹酚酸A

[34]

7

桃红四物汤

GC-MS

调经止痛活性

回归分析与相关分析

亚油酸、十八碳烯酸、花生酸、二十七烷

[35]

8

左金丸及类方

HPLC

生物热活性

主成分分析、 典型相关分析

吴茱萸次碱、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱

[36]

9

芍药甘草汤

HPLC

镇痛活性

双变量相关分析

芍药苷组分、甘草黄酮组分

[37]

10

芍药甘草汤

HPLC-ESI-MS/MS

解痉活性

双变量相关分析

甘草黄酮类成分

[38]

11

加味四妙丸

HPLC

抗炎、镇痛及降尿酸活性

多元线性回归分析

12个成分

[39]

12

酸枣仁汤

HPLC

镇静催眠活性

相关分析、回归分析

酸枣仁皂苷、阿魏酸、芒果苷、甘草酸

[40]

13

苓桂术甘汤

HPLC

耐缺氧、对抗心律失常和利尿

逐步回归分析与典型相关分析

17个成分

[41]

2.3  组分配伍研究  组分配伍研究是近年来逐渐形成的中药研究模式之一,是在方剂配伍配伍规律研究的基础上形成和发展起来的。组分配伍既可以提高中药疗效,又有利于创制现代中药。谱效关系研究可以应用于组分配伍研究,揭示组分中药的药效物质,并可以筛选更好的组分配伍组合。

吴宏伟等[42]研究了丹参成分组合与抗氧化活性间的相关性,采用LARS回归算法,按照均匀试验设计-药效试验-数学建模(模型验证)程序,得到丹参素钠、原儿茶醛、咖啡酸3种成分不同组合与清除自由基活性的关系,优选了丹参组分配伍的抗氧化活性。李振坤等[43]采用谱效关系的方法研究了川芎成分组合与血管活性的关系,得到阿魏酸、丁基苯酞、藁本内酯3种成分不同组合与血管活性的关系,优选了川芎组分配伍的血管活性。杨鸿等[44]以甘草总黄酮、银杏叶提取物、淫羊藿总黄酮和黄芪总苷4种有效组分为研究对象,采用 LARS 回归算法和综合权重分析方法,按照均匀试验设计-药效试验-数学建模(模型验证)-综合药效评价程序,进行4 个中药组分不同配伍剂量体外清除自由基和多环芳烃的研究。结果发现4种组分的最佳配伍组合为甘草总黄酮-银杏叶提取物-淫羊藿总黄酮-黄芪总苷(1:0.254 5:0.007 6:0.011 5),说明谱效关系研究方法是进行组分配伍筛选评价的有效方法。

2.4  中药炮制机理研究  中药炮制前后临床疗效发生了很大改变,说明炮制前后物质基础也发生了改变,这种改变可能是量变也可能是质变。揭示中药炮制前后成分变化与药效变化的相关性是中药炮制机理研究的重要内容。因此,在中药炮制机理的研究中,谱效关系研究可以起到重要的作用。

郭延生等[45]研究了当归不同炮制品清除自由基的谱效关系,采用HPLC法建立酒当归、油当归、土当归和当归碳的指纹图谱,鉴定了 11 个共有峰,通过多元线性回归法分析当归不同炮制品指纹图谱中化学成分与清除自由基之间的关系。结果发现Z-丁烯基酞内酯与抗自由基呈正相关关系;阿魏酸、丁基酜内酯与清除羟基自由基呈正相关关系,洋川芎内酯 H levistolide A也与清除氧自由基密切相关。由此可见,Z-丁烯基酞内酯、阿魏酸、丁基酜内酯、洋川芎内酯 Hlevistolide A是当归炮制品清除自由基的药效物质基础。朱诗塔等[46]研究了掌叶大黄不同炮制品止血作用的谱效关系,采用HPLC法研究掌叶大黄不同炮制品水提取物指纹图谱;用小鼠剪尾尖法研究其止血作用;用灰关联度分析方法研究其谱效关系。结果发现掌叶大黄不同炮制品的止血作用是其多种化学成分共同作用的结果,包括没食子酸、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚。

2.5  药效预测研究  谱效关系研究可以建立指纹图谱和药效作用的相关性,并建立相应的谱效关系方程,在此基础上开发相应的软件,可以实现对中药药效的预测,即通过输入指纹图谱数据,可以计算出该药的药效作用,实现对药效作用的预测和计算。

赵渤年等[47]广泛收集黄芩样品,测定其HPLC指纹图谱及抑菌效果,并用数学方法将指纹图谱数据与抑菌率关联,建立谱效关系的数学模型,实现通过指纹图谱数据预测黄芩药材的抑菌效果。李珂等[48]对大量金银花样品的指纹图谱和药效指标(抑菌率) 数据进行多元多项式拟合,建立了金银花药材质量评价的多维数学模型,通过所建模型可以根据金银花样品的指纹图谱数据直接获得其抑菌率数据,实现了应用谱-效相关模式评价金银花药材药效的目的。在此基础上开发出了金银花药材谱-效相关质量综合评价系统软件,通过该软件,输入金银花药材样品的指纹图谱数据,即可显示出其药效表达值(即抑菌率) 。侯恩广等[49]对黄芩进行指纹图谱研究,同时对主要指纹峰馏分进行药效学及活性实验,通过神经网络模型对指纹图谱与药效数据进行系统分析,建立了中药黄芩药效评价的BP神经网络模型,通过收集海量数据,训练模型参数,建立了中药黄芩谱-效结合评价系统,并开发了中药黄芩谱效结合评价系统,在输入指纹图谱数据后,即可计算黄芩药效,实现了应用谱效结合模式评价黄芩药效的目的。

2.6  工艺优化研究  中药制备工艺优化的核心是最大限度的保留药效物质,最大限度的除去无效物质。谱效关系研究可以通过研究建立谱效关系,阐明中药的药效物质。因此,在中药制备工艺优化研究中,应用谱效关系研究方法可以发现和跟踪药效物质,指导制备工艺的优化,保证中药的临床疗效。

王凤云等[50]分别以HPLC指纹图谱主成分保留率和急性肝损伤药效模型为指标,评价绵茵陈提取液的大孔吸附树脂精制工艺的合理性。结果发现绵茵陈提取液精制前后的指纹图谱基本一致,保肝作用无显著差异,未发现明显的急性毒性反应。说明以指纹图谱和药效学实验相结合的方法,可以用于评价绵茵陈提取液大孔吸附树脂的精制工艺。陈璟等[51]利用UPLC-Q-TOF-MS技术对通塞脉微丸不同工艺中间提取物化学成分进行了初步解析,结合药效学实验数据,运用层次分析法探讨通塞脉微丸谱效相关性,结果显示肉桂酸、绿原酸、阿魏酸等20个化合物对通塞脉微丸药效活性的贡献值较其他化学成分高。说明“工艺-指纹图谱-效应”研究模式是进行复方制剂工艺优化的有效途径。

3  相关思考及展望

3.1  应用先进的现代分析技术  在谱效关系研究中,鉴定指纹图谱中的主要化学成分是关键。目前,谱效关系研究结果多为揭示指纹图谱中的主要活性色谱峰,尚没有鉴定其结构。因此,采用多种现代分析技术,实现指纹图谱中主要成分的结构鉴定,对谱效关系研究尤为必要,如采用多种液质联用技术(HPLC-MS/MSHPLC-QTOF-MSUPLC-IT-TOF-MSUPLC-Q-TOF-MS等)、气质联用技术(GC-MS)等。通过鉴定指纹图谱中的主要活性成分,结合谱效关系的研究方法,才能确定中药的药效物质基础。

3.2  选择更有针对性的药效学指标  谱效关系研究中,选择更有针对性的药效学指标是重点。中药常具有多种药效作用,甚至包括相互相反的两种作用,如兴奋与抑制、镇痛与致痛、升压与降压等,选择不同的药效学指标,可能获得不同的结果。因此,在谱效关系研究中,要选择更有针对性的药效学指标。由于中药的药效作用偏重于整体调节,因此,在谱效关系研究中,要尽可能选用整体动物进行试验,同时选择更为客观的检测指标,特别是探索采用近年来兴起的更加符合中医药药效作用特点的蛋白组学和代谢组学指标。此外,药效学研究结果的准确性直接决定谱效关系研究结果的正确性,因此,药效学研究要尽可能实现标准化和规范化,保证研究结果的准确性,建立更为真实、可靠的谱效关系。

3.3  采用更为合理的数据分析方法  谱效关系研究中,运用更为合理的数据处理分析方法是核心。在运用统计分析方法建立谱-效方程的时候,除了统计学指标(方差分析结果、决定系数等指标),还要结合专业知识来进行分析。在所有变量都未知的情况下列方程是没有意义的,因为结果必须得到合理的解释。此外,由于实验因素的复杂性,影响因素很多,在建立方程的过程中可以应用多种统计分析方法,建立多个方程进行分析比较,最终得到最优的谱效关系方程。

谱效关系研究尽管取得了一定的进展,但还需要不断的完善和发展。现阶段建立的谱效关系还有一定的局限性,还没有把每个成分及成分之间的相互作用阐述清楚。这也要求谱效关系研究不能仅仅局限于目前所建立的方法和技术,还需要突破在线分析技术和在线活性检测的瓶颈,将其拓展到活体和分子领域,实现指纹图谱技术和药效评价系统两者须紧密结合,形成更有效的谱效关系研究模式,推动现代中药研究的快速发展。

 

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[作者]

秦昆明1,2,3,郑礼娟1,沈保家1,张星海1,李嬛1,2,狄留庆1,3,徐自升2,蔡宝昌1,2,3*

 

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